의학과 선택실습: 김용현 연구노트

[yonghyeon99]

2026.03.16 (월) , 1주차 1일

1. 오전: Orientation

• 실습 과정 전반에 대한 오리엔테이션 및 학습 목표 수립
• 개인 별 연구 주제 부여 (First-in-Human 용량 선택의 과학적 근거, 모집단 약동학 분석 배정)

2. 오후: 임동석 교수님 Faculty lecture

• PK/PD에 대한 복습
• 신약 개발 과정에서 전임상 과정에서의 동물 실험의 한계점
• Biomarker, surrogate endpoint, clinical endpoint 차이 및 예시
• Research와 Develop의 개념 정의

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2026.03.17 (화) , 1주차 2일

1. 오전: 한성필 교수님 Faculty lecture

• R 프로그래밍에 대한 이해
• 주요 R 객체 구조 설명
• R의 언어 매커니즘 구성에 대한 이해

2. 오전 11시 ~ 오후: 약리학교실 임상 실험 연구 시설 견학, 임상시험 수탁기업 (주)드림씨아이에스의 (주)셀트리온사 바이오시밀러 임상 1상 미팅 참관

• 임상시험의 설계 방식에 대한 이해
• 임상시험에서 이중 눈가림과 blind 처리 방식 (blind 연구 설정을 어떻게 하는지)
• 임상시험 대상자 선정 및 제외 조건에 대한 구체성 중요
• 기관 및 기업간 협력 프로세스에 대한 이해

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2026.03.18 (수), 1주차 3일

1. 오전: 웨비나 ZOOM 청강

• LOC는 기존 bench-scale 실험을 micro-scale로 축소함으로써 효율성과 재현성을 향상시킨 기술적 기반
• OOC는 In vivo의 생리적 연관성과 In vitro의 변수 통제 가능성을 결합한 microphysiological model
• LOC와 OOC의 중요성은 최신 FDA 가이드라인에 따라 더 중요해지고 있으며, 관련된 사례 제시

2. 오후: 최수인 교수님 Faculty lecture

• 특허의 존속기간은 전임상 연구 등록시부터 총 20년, 즉 개발 기간이 짧을수록 독점 기간이 길어지는 구조
• 개발 기간을 줄이는 것은 단순 연구비 기간 및 비용을 줄이는 것 뿐만이 아니라 독점 수익 기간을 증대
• 최근 AI를 활용하여 신약 개발 기간을 획기적으로 단축시키는 시도 활성화
• AI 활용은 신약 개발 기간 뿐만 아니라 성공 확률도 높임 (특히 2상 성공 확률을 20% 정도에서 40% 정도로 올린다는 보고)

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2026.03.19 (목), 1주차 4일

1. 오전 ~ 오후: 2026 신기술·개념 의약품 가이드라인 개발 수행 전략 토론회 참관

• 연구 주제 설명 및 업무 범위 논의
• 용역 및 자문 구조 설계
• 수행계획 개괄 및 집행 논의

2. 오후: 노바티스 현직 교수님 경희대 강의 청강

• 모델링을 통한 임상시험 효휼화에 대한 방법론
• 모델링을 활용한 실제 임상시험 설계 변경 성공 사례 분석
• 빅파마와 스타트업의 직무 구조 차이와 장단점

[shanmdphd]

잘 정리했습니다. 개별 주제 2개에 대해서도 틈틈히 조사하면 좋겠습니다. https://www.youtube.com/watch?v=z8UPAVTh2aE 깃헙 프로필도 업뎃해주세요.

[yonghyeon99]

First-in-Human (FIH) Starting Dose Selection

NOAEL vs MABEL Approach Comparison

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연구 목적

• NOAEL 기반 접근과 MABEL 기반 접근의 산출 방법 및 적용 기준 비교
• FIH 시작 용량 결정 시 PK/PD 모델링의 역할 이해
• 실제 신약 개발 사례에서 두 접근법의 적용 적합성 평가

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Background

• Phase I 임상시험에서 시작 용량 결정은 안전성과 직결되는 핵심 요소
• 전통적으로 NOAEL 기반 접근이 사용되어 왔으나, 생물의약품에서는 예측력 부족 문제가 제기됨
• 2006년 TGN1412 사건 이후, EMA는 MABEL (Minimum Anticipated Biological Effect Level) 개념 도입

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NOAEL 기반 접근 (Toxicology-driven)

1. 개념

• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) → 유의한 독성 증가가 나타나지 않는 최대 용량

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2. MRSD 산출 과정

1. 동물에서 NOAEL 도출
2. HED (Human Equivalent Dose)로 변환
3. 가장 적절한 종 선택
4. Safety factor 적용
5. PAD (Pharmacologically Active Dose) 고려

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3. 주요 구성 요소

▪️ HED 변환

• 체표면적(BSA) 기반 scaling 사용

▪️ Species selection

• 기본: 가장 민감한 종
• 고려 요소:
  • ADME 차이
  • 수용체 발현
  • 약물 class 경험적 데이터

▪️ Safety Factor

• 기본값: 10
• 상황에 따라 조정 가능 (독성 우려 ↑ → factor ↑)

▪️ PAD 고려

• 약리학적 효과 기반 용량
• 경우에 따라 MRSD보다 낮은 starting dose 설정

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4. 특징

항목	내용
기반	독성 데이터
강점	전통적, 규제 친화적
한계	생물학적 제제에서 예측력 부족

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MABEL 기반 접근 (Pharmacology-driven)

1. 개념

• 인간에서 최소한의 biological effect를 유발할 것으로 예상되는 용량

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2. 적용 상황

• Relevant animal model 부재
• 약리 효과가 동물에서 재현되지 않음
• 면역계/표적 기반 약물 (e.g., monoclonal antibody)

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3. 고려 요소

▪️ Mechanism of Action

• novelty
• dose-response relationship

▪️ Target pharmacology

• 조직 분포
• receptor 특성

▪️ Animal model relevance

• 종 간 선택성

▪️ Patient population

• sub-therapeutic dose 최소화

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4. 산출 방법

단일 공식 없음 → 모든 데이터 통합

• Binding data (receptor occupancy)
• Functional assays (cytokine release 등)
• PK/PD modeling

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5. 특징

항목	내용
기반	약리학적 데이터
강점	인간 반응 예측에 더 적합
한계	데이터 요구량 많음, 불확실성 존재

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NOAEL vs MABEL 비교

구분	NOAEL	MABEL
접근 방식	Toxicology 기반	Pharmacology 기반
데이터	동물 독성	PK/PD + in vitro/in vivo
적용 대상	소분자 중심	생물학적 제제
보수성	상대적으로 덜 보수적	매우 보수적
리스크 대응	일반 독성	과장된 약리효과 대응

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Case Insight: TGN1412

• NOAEL 기반 접근 사용
• 인간에서 cytokine storm 발생
• → 기존 독성 기반 접근의 한계 드러남
• → MABEL 도입 계기

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PK/PD Modeling의 역할

• Dose-response relationship 정량화
• Receptor occupancy 기반 예측
• MABEL 산출의 핵심 요소

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결론

• NOAEL은 여전히 기본 접근이지만 생물학적 제제에서는 불충분
• MABEL은 더 보수적이며 인간 약리 반응 예측에 유리
• 실제 FIH 설계에서는 두 접근을 병행하여 보수적으로 결정하는 전략이 권장됨

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Reference

• FDA (2005) Guidance for Estimating the Maximum Safe Starting Dose
• EMA Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks (TGN1412 이후)

[yonghyeon99]

First-in-Human_Starting_Dose_Selection_NOAEL_vs_MABEL_Approach.pdf

First-in-Human_Starting_Dose_Selection_NOAEL_vs_MABEL_Approach.pptx

[yonghyeon99]

3/23 (월) – 임동석 교수님 강의

1. 임상시험 단계별 목적

단계	목적	특징
Phase I	안전성, 내약성 평가	건강한 지원자 대상 (일부 항암제 제외)
Phase II	유효성 탐색 (Proof of Concept)	환자 대상
Phase III	대규모 유효성 및 안전성 검증	허가를 위한 결정적 근거

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3. Phase II 세부 구분

• Phase IIa

  • 초기 유효성 확인
  • Proof of Concept

• Phase IIb

  • 용량-반응 관계 탐색
  • 최적 용량 설정

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4. FIH (First-in-Human) Dose 산출 과정

1. 동물실험에서 NOAEL 도출
2. 사람 기준으로 변환 → HED (Human Equivalent Dose)
3. Safety factor 적용 → MRSD (Maximum Recommended Starting Dose)

• Conversion table (체표면적 기반) 사용

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5. 체표면적 기반 용량 설정의 한계

• BSA 기준은 생리학적 정확성이 낮음
• 그러나 아래 경우에서 사용됨:
  • 소아
  • 일부 항암제
• 이유: 큰 차이가 없고 관행적으로 사용

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6. TGN1412 사건 (2006)

• 임상 1상에서 발생한 치명적 면역 폭풍 (cytokine storm)
• "Elephant Man" 증상 발생
  • 중추신경계 이상
  • 심각한 염증 반응
  • 조직 부종

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7. TGN1412의 기전

• CD28 super-agonist
• 타겟: T cell 활성화
• 목적: 자가면역질환 치료

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8. 용량 설정 과정

항목	값
NOAEL (원숭이)	50 mg/kg
HED	16 mg/kg
Safety factor	> 10
FIH dose	0.1 mg/kg

• 계산 자체는 문제 없었음

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9. 실패 원인

• CD28은 거의 모든 T cell에 존재
• 예상과 달리 Effector T cell이 과도하게 활성화

→ Cytokine storm 발생

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10. 이후 변화

• NOAEL 기반 접근 → MABEL 기반 접근
• 특히 면역항암제, 면역조절제에서 중요

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3/24 (화)

• 보령 임상시험 회의 참관
• 식약처 협업 구조 이해

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3/25 (수) – 논문 리뷰

1. 의료 AI 활용

• Transformer 기반 모델
• 입력: EMR 데이터
• 출력: 환자 미래 건강 상태 및 내원 주기 예측

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2. 핵심 인사이트

• 예측력 높음
• 현재는 전임상/연구 단계 중심

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3. 한계

• Black-box 문제
• Explainable AI (XAI) 필요

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4. 향후 과제

• 임상적 유효성 증명 필요
• 전향적 연구 필요

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3/26 (목)

오전

• 식약처 협업 임상시험 논의 참관

오후

• 데이터로 이해하는 약동학 PBL Workshop
• 많이 어려웠지만 핵심은 데이터를 어느 시점에서 뽑아내야 하고 각 compartment 별로
  어떤 점을 주의해서 봐야 하는지 등에 대한 예시를 토의한 시간으로 생각

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3/27 (금)

오전

• FIH Dose 발표

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오후 – 계량약리학

계량약리학 정의

수학적 모델을 이용하여 약물의 PK, PD를 정량적으로 기술하고 예측하는 학문

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핵심 영역

• PBPK (Physiologically-Based PK)
• QSP (Quantitative Systems Pharmacology)
• AI / ML 융합

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Population PK 모델링

기본 개념

• 개별 환자 PK 파라미터를 집단 수준에서 동시에 추정

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혼합효과모델 (Mixed Effects Model)

• Fixed effects: 평균적 경향
• Random effects: 개인 간 차이

→ 적은 데이터로도 추정 가능

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주요 PK/PD 모델

• Emax 모델
• Sigmoid Emax 모델
• Indirect response 모델

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사례: Relugolix (메리골릭스)

• 적응증: 자궁내막증
• 기전: GnRH antagonist

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모델링 활용

• Population PK 분석 수행
• 개인별 PK 파라미터 추정

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pcVPC

• 모델 예측 vs 실제 데이터 비교
• 모델 적합성 평가

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AUCss

• 정상상태에서의 약물 노출량
• 개체별 PK 파라미터 기반 산출

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핵심 요약

• FIH dose 설정은 NOAEL만으로 부족
• 면역계 약물 → MABEL 접근 중요
• 계량약리학은 용량 설정, 임상 설계, 효과 예측에 핵심 역할
• AI + PK/PD 모델링이 미래 방향

[shanmdphd]

3주차 밀린 기록 잘 채워주세요. 파이팅

[yonghyeon99]

3/30 월요일: 임동석 교수님 강의

핵심 개념

• MTD: 항암제 중심 최대 허용 용량
• NOAEL → Starting dose: 약 1/400 수준
• Sentinel cohort: 소수 먼저 투여 → 안전성 확인

BIA 10-2474 사고

문제

• PK/PD 확보 전 aggressive dosing
• 빠른 dose escalation (비즈니스 압박)
• MAD cohort 과도 분할 → 위험 증가

약물 문제

• Low selectivity (240x ↓)
• Irreversible binding → 저용량에서도 50% inhibition

결과

• 중대한 독성 발생
• EMA: MABEL 접근 강조

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3/31 화요일: 한성필 교수님 강의

연구 방법

• Excel 보다 R이 유리한 이유 (재현성 확보)
• Markdown → PDF/Word 변환 가능

ADME

• A: PO, SC
• D: Vd (항체 → 낮음)
• M: CYP450 (Phase I/II)
• E: Renal ± Biliary

Psoriasis

• Pathway: TNF-α / IL-17 / IL-23
• 평가: PASI score

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4/1 수요일: 최수인 교수님 강의

주요 내용

• Claude 코드 설치 방법
• Claude를 통한 어플 구현 방식
• Claude cowork 사용 방법

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4/2 목요일: 한승훈 교수님 워크숍

Flow

• FIC: Hit → Lead → Optimization → PCC → Formulation → GMP
• BIC: Lead부터
• 개량신약: Formulation부터

Unmet Need

• 효과 부족 / 근치 치료 없음 / 접근성 문제

원인

• Target 오류
• Delivery 실패
• 내성

Lead Optimization

• Affinity ↑
• Selectivity ↑
• PK 개선
• Toxicity ↓

ADME 평가

• Caco-2 (흡수)
• PPB (분포)
• CYP (대사)
• P-gp 중요

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4월 3일 금요일: AI 오가노이드 연구 세미나

개념

• 인간 세포 기반 3D 모델
• 동물 PK 대체 가능성

장점

• 인간 예측력 ↑
• 독성 예측 개선
• 동물실험 감소

한계

• systemic PK 반영 부족
• 면역/혈류 반영 어려움

[yonghyeon99]

김용현_population PK.pdf

김용현_population PK.pptx

[yonghyeon99]

04/06 (월요일)

• 부활절 휴일

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04/07 (화요일)

TDM 프로그램 및 임상시험 개요 (한성필 교수님)

• TDM 프로그램 구조 및 원리 설명
• 환자 맞춤형 약물 농도 조절 개념 이해
• 임상 데이터 기반 dose optimization 과정 학습

임상시험 연구 요약 고찰

• 대상군 설정
• Endpoint 정의
• 통계적 유의성 vs 임상적 유의성

임상시험 강의 참관 (최수인 교수님)

• 임상시험 프로토콜 진행 과정 관찰
• IRB, 피험자 등록, 데이터 수집 흐름 이해

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04/08 (수요일)

AIMS-Bioscience 현장 방문 (한성필 교수님)

• 기업 소개 및 사업 방향 설명
• 바이오 데이터 기반 의사결정 구조 이해
• 임상 + 데이터 사이언스 융합 전략 확인

TDM 프로그램 실습 (한성필 교수님)

• 실제 환자 데이터를 활용한 농도 분석
• 용량 조절(Dose Adjustment) 시뮬레이션 수행

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04/09 (목요일)

워크숍 2차 세션 (한승훈 교수님)

주제: 데이터는 거짓말하지 않는다

PK/PD 기반 분석

• PK vs PD 개념 및 차이 이해
• 주요 파라미터:
  • Tmax: 최대 농도 도달 시간
  • Cmax: 최대 혈중 농도
  • AUC: 총 약물 노출량

용량 증가에 따른 변화 분석

• 선형 vs 비선형 kinetics 구분
• 대사 포화 여부 판단

투여 방식에 따른 차이

• IV / Oral / IM 투여 비교
• 흡수 속도 및 bioavailability 차이
• 농도-시간 곡선 변화 해석

그래프 해석

• 농도-시간 그래프 기반:
  • 흡수 / 분포 / 대사 / 배설 과정 추론
  • 이상 패턴 분석

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04/10 (금요일)

Claude Code 실전 적용 (최수인 교수님)

• AI 기반 실제 문제 해결 적용 방법 학습
• 코드 생성 → workflow 적용
• ASCVD Risk Calculator 구현: 웹 기반 계산 페이지 제작

발표회 및 수료식

• 개인별 연구 주제 발표
• 소감 및 수료