의학과 선택실습: 배정현 연구노트

[john83072]

🧪 Pharmacology Selective Advanced Practice

약리학 교실 선택심화실습 기록

🗓️ 2026.03.16 (월) | Day 1

1. Orientation

• Time: 09:00 - 10:00
• Details: 실습 과정 전반에 대한 오리엔테이션 및 학습 목표 수립

2. Clinical Pharmacology Introduction

• Instructor: 임동석 교수님
• Key Topics:
  • PK/PD Review: 약동학(Pharmacokinetics) 및 약역학(Pharmacodynamics)의 핵심 원리 복습
  • Translational Research: 신약 개발 과정에서 동물 실험(Non-clinical)이 갖는 의의와 한계 분석
  • Phase 1 Clinical Trials: 제1상 임상시험의 실제 설계와 건강인 대상 시험의 특수성 학습

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🗓️ 2026.03.17 (화) | Day 2

1. R Programming for Pharmacometrics

• Instructor: 한성필 교수님
• Topic: Understanding R Objects for PK/PD Data Analysis
• Core Principles:
  • Data Structure: 7가지 주요 R 객체 구조 파악 (Vector, Matrix, List, Data Frame 등)
  • Analysis Workflow:
    1. 데이터 로드 직후 str() 및 glimpse()를 통한 구조적 확인 필수
    2. 변수 간 데이터 타입 일치 여부 정밀 검증
    3. 효율성을 위해 for 루프 대신 Vectorized Operation(벡터화 연산) 지향
    4. 명목형 변수는 반드시 factor로 변환하여 처리
    5. 현대적인 데이터 핸들링을 위한 tibble 형식 활용

2. Facility Tour & CRO Meeting

• Activities: 연구 시설 견학 및 셀트리온 CRO 임상 1상 미팅 참관
• Takeaways:
  • Trial Design: 임상시험의 객관성을 유지하기 위한 눈가림(Blinding) 및 무작위 배정의 실무적 적용 확인
  • CRO Collaboration: 제약 산업 생태계 내에서 임상시험 수탁기관(CRO)의 역할과 전문적인 관리 프로세스 이해

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🛠️ Skills & Tools

• Language: R (tidyverse, tibble)
• Concepts: PK/PD, Phase 1 Clinical Trial, Clinical Research Design

🗓️ 2026.03.18 (수) | Day 3

1. [AM] Organoid & Organ-on-a-Chip Webinar

• Topic: Next-generation Human Organoid and Organ-on-a-Chip Platforms
• Key Concepts & Technologies:
  • Microfluidic Technology: 적은 시료량으로 비용과 시간을 절감하는 Lab-on-a-chip 기술의 발전
  • Organ-on-a-Chip (OOC): In vivo의 생리적 연관성과 In vitro의 변수 제어 가능성을 결합한 모델로, 동물 실험의 윤리적 문제와 한계를 극복
  • Regulatory Shift: 2022년 FDA 가이드라인 개정으로 신약 개발 시 동물 실험 의무화가 해제됨에 따라 그 중요성이 증대됨
• Case Studies & Applications:
  • Cancer Microenvironment: 3D 피브린 겔(Fibrin gel)과 내피세포로 둘러싸인 방광암 모델을 통해 Cisplatin 약물 저항성 및 관련 유전자(CCL2) 분석
  • Vascular & Cardiac Models: 전단 응력(Shear stress)을 고려한 동맥 모델 및 iPSC 유래 심근세포를 이용한 유전성 질환(DMD)의 약물 효능 및 안전성 평가
  • Advanced Research: 파킨슨병 치료를 위한 BBB(Blood-Brain Barrier) 칩 개발 및 미세중력 환경이 심부전에 미치는 영향을 분석하는 우주 실험(Heart on a chip in space) 수행
• Future Directions: Digital Twin 및 In silico 모델과 결합된 NAM(New Approach Methods)으로의 진화

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2. [PM] AI-Driven Drug Discovery & Development

• Instructor: 최수인 교수님
• Value of AI in Pharma:
  • Efficiency: 개발 속도 향상 및 임상 실패율 감소를 통한 비용 약 70% 절감 가능
  • Strategic Importance: 특허 만료 전 시장 진입을 위한 임상 기간 단축이 핵심 경쟁력임
• Workflow Integration:
  • Target Identification: Multi-omics 데이터 분석 및 AlphaFold를 활용한 단백질 구조 예측
  • Lead Discovery: Virtual Screening, De novo 분자 생성, ADMET(흡수·분포·대사·배설·독성) 예측 모델 활용
  • Clinical Trials: 바이오마커 발굴, 환자 선별 최적화, Digital Twin을 활용한 모니터링 및 문서 작업 자동화
  • Pharmacovigilance (PMS): 시판 후 부작용 모니터링 및 약물 재창출(Drug Repurposing) 기회 포착

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🛠️ Skills & Knowledge Acquired

• Advanced Models: Organ-on-a-Chip, 3D Bioprinting, iPSC
• AI Methodologies: AlphaFold, Virtual Screening, ADMET Prediction
• Clinical Strategy: FDA Modernization Act 2.0, Clinical Trial Optimization

Day 4 실습 기록 (2026-03-19)

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1. 신기술/개념 의약품 가이드라인 개발 수행 전략 토론회

시간: 12:00 ~ 13:30

신기술 및 새로운 개념의 의약품 가이드라인 개발을 위한 전략적 방향성을 논의함. 주요 토의 내용은 다음과 같음:

• 분야별 가이드라인 개발 필요성:
  • 인공지능(AI) 및 실제 임상 근거(RWE) 활용: 저항량 등 분석 방안.
  • 특화 분야: 제제, 복합제, 약물상호작용 연구 및 파킨슨병 치료제, 디지털 의료기기, 표적항암제 전용 가이드라인.
• 운영 체계 구축: 각 가이드라인별 핵심 자문위원 섭외 및 사업 착수 전략 수립.
• 수행 단계: 기초 자료 조사 및 분석을 거쳐 가이드라인 초안 개발 진행.
• 기타: 연구비 배분 및 과제 수주 가능성 검토.

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2. [강연] Application of QSP Principles to the Development of Liposomal Anti-cancer Therapy

시간: 17:00 ~ 18:30 (경희대학교)

정량적 시스템 약리학(QSP) 원리를 리포좀 항암제 개발에 적용하여 전임상 데이터를 임상으로 최적화하는 방안을 학습함.

Oncology 분야의 용량 설정 패러다임 변화

• Dose-finding의 한계: 종양학에서는 환자군이 매우 이질적이며, 적절한 약력학(PD) 마커를 확보하기 어려움.
• MTD에서 Dose Optimization으로: 소토라십(Sotorasib) 사례처럼 기존의 최대 내약 용량(MTD) 기반 접근이 도전받고 있으며, FDA의 Project Optimus는 체계적인 용량 최적화를 요구함.

리포좀 제형(MM-398)의 PK/PD 모델링

• 나노 제형의 장점: 안정적인 나노 치료제는 약물을 보호하여 종양 타겟팅을 돕고 지속적인 노출을 가능하게 함.
• Irinotecan 사례: 전임상 결과가 임상으로 잘 번역되지 않았던 한계를 극복하기 위해 리포좀 제형(MM-398)과 Free Irinotecan의 PK 모델을 비교 분석함.
• 핵심 지표: 리포좀 제형에서는 단순 노출량($AUC$)보다 노출 지속 시간(Duration)이 실제 약효에 더 결정적인 요소로 작용함.

약효 결정 요인: CES 활성 및 투과성(Permeability)

• Carboxylesterase (CES)의 역할:
  • Serum CES: $C_{max}$에는 영향을 주지만 노출 지속 시간과는 무관함.
  • Tumor CES: 종양 내 CES 활성이 약물의 지속 시간을 결정하며, 이는 국소적으로(Local driven) 발생함.
• 투과성 변동성: 리포좀의 종양 내 침적(Deposition)은 환자마다 매우 가변적이며, 투과성 차이가 약효의 차이로 직결됨.
• MRI 예측 모델: Ferumoxytol(FMX) MRI를 활용하여 투과성을 예측할 수 있으며, 초기 시점(24시간)의 높은 FMX 신호는 병변 크기 감소와 유의미한 상관관계를 보임.

결론 및 전망

• QSP의 가치: QSP 모델은 전임상 데이터를 임상 데이터로 번역(Translation)하고, 최적의 약물 화합물 특성을 식별하는 데 핵심적인 역할을 수행함.
• 확장성: 간 질환 타겟을 위한 siRNA 등 새로운 치료 모달리티 개발에도 QSP 원리가 활발히 적용되고 있음.

Day 6 강의 기록 (2026-03-23)

• Instructor: 임동석 교수님
• Time: 13:00 - 14:30

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1. 임상시험 단계별 특징 및 정의

신약 개발 과정에서의 임상시험 각 단계별 주요 목적과 대상에 대해 학습함.

• 1상 (Phase 1):
  • 목적: 안전성(Safety) 및 약동학(PK) 평가. 치료 목적이 아닌 비치료적 시험(Non-therapeutic trial).
  • 대상: 보통 건강한 성인을 대상으로 하나, 항암제 등 독성이 강한 약물은 환자를 대상으로 진행.
  • 세부 구분: * 1a: First-in-man (FIH) trial. 최초 인간 대상 시험.
    • 1b: Multiple ascending dose (MAD) trials. 반복 투여 증량 시험.
• 2상 (Phase 2):
  • 목적: 약효의 확인 및 개념 증명(Proof of Concept, PoC).
  • 대상: 효과를 명확히 확인할 수 있는 소규모의 '깨끗한 환자(Clean patient)' 대상.
• 3상 (Phase 3):
  • 목적: 대규모 환자군을 대상으로 시판 허가를 얻을 만큼의 유효성과 안전성을 확증함.
• 기타: 신약(New Molecular Entity, NME)의 허가 및 상용화 단계의 핵심적 과정임.

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2. First-In-Human (FIH) 용량 결정 과정

동물 실험 결과를 바탕으로 인간에게 처음 투여할 최대 안전 시작 용량(MRSD)을 정하는 논리적 단계를 정리함.

용량 결정 워크플로우

1. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 설정: * 동물 독성 실험(GLP Toxicity Study)을 통해 부작용이 나타나지 않는 최대 용량을 결정.
   • 최소 2주 이상의 반복 투여 실험이 필요하며, 투약 후 회복 기간을 거친 뒤 부검을 통해 장기 손상 여부를 확인.
2. HED (Human Equivalent Dose) 변환: * 동물의 NOAEL 값을 인간의 체표면적(Body Surface Area) 기준으로 환산함.
3. MRSD (Maximum Recommended Starting Dose) 결정: * 안전 계수(Safety Factor)를 고려하여 보통 HED의 1/10 이하 수준에서 시작 용량을 설정함.

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3. 체표면적 및 대사 속도 관련 이론

동물과 인간 간의 용량 환산 시 단순 체중보다는 체표면적과 대사율을 고려해야 하는 이유를 학습함.

• 동물 크기와 대사: * 작은 동물일수록 체중당 체표면적이 크고, 체온 유지를 위해 대사 속도가 훨씬 빠름.
  • 체표면적(BSA): 체중(Weight)의 2/3승에 비례함.
  • 대사 속도: 실제 측정 시 체중의 3/4승에 가깝게 비례하는 것으로 알려짐 (Metabolic cage 실험 결과).
• 임상 적용: 항암제나 소아과 약물은 정확한 용량 설정을 위해 체중이 아닌 체표면적 기준으로 투약량을 계산함. 반면, 분포용적(Vd)은 대략 체중에 비례함.

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4. 수용체 결합 및 주요 임상 사고 사례

약물과 수용체의 반응 원리와 과거의 실패 사례를 통한 교훈을 정리함.

수용체 결합 원리 ($K_d$)

• 해리 상수 ($K_d$): 수용체와 리간드가 평형을 이룰 때, 전체 수용체의 절반(50%)이 점유되는 지점의 농도를 의미함.
• 공식: $[RL] / R_T = 1 / (1 + K_d/[L])$

역사적 임상 사고 및 교훈

• TGN 1412 사건 (UK, 2006): * Regulatory T cell의 CD28을 타겟으로 한 항체 치료제 시험 중 사이토카인 폭풍 발생.
  • 교훈: 항체 치료제는 NOAEL보다 보수적인 MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level) 기준으로 시작 용량을 정해야 하며, 피해 최소화를 위해 소수에게 먼저 투여하는 Sentinel Cohort를 운영해야 함.

Day 7 실습 및 회의 기록 (2026-03-24)

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1. 듀카브(피마사르탄/암로디핀) 저함량 신규 개발 전략 회의

시간: 11:00 ~ 12:00

듀카브 저함량 복합제 신규 개발 시, 3상 IND 요건인 임상 시험을 계량약리학 모델링 및 시뮬레이션(M&S)으로 대체 가능한지 여부와 그 전략을 논의함.

개발 목표 및 전략

• 목표 용량: 피마사르탄 15mg / 암로디핀 2.5mg (15/2.5) target.
• 핵심 전략: 용량 변화에 따른 약동학적(PK) 변화가 없다는 가정을 바탕으로 노출-반응 모델링(Exposure-Response Modeling) 수행.
• 방법론: 각 성분별 집단 약동학(Population PK, popPK) 모델 구축 및 분석.

모델링 및 데이터 분석 현황

• 기존 모델 분석: 2구획 선형 PK(2-compartment linear PK) 및 3구획 모델 검토.
• 근거 보완책: 모델링만으로는 허가 근거가 부족할 수 있다는 의견에 따라 실제 임상 데이터(RWD) 분석 검토.
  • 다만, 현재 타겟 용량이 기존 허가 용량이 아니라는 점이 분석 시 고려 대상임.
• 데이터 확보: 서울성모병원 RWD 계약을 통한 타당성(Feasibility) 검토 진행 중.

임상 및 시장 상황

• 임상 진행 현황: 현재 피마사르탄과 암로디핀 각각에 대한 평행설계 2상 임상 시험이 진행 중임.
• 시장성 및 필요성: * 고혈압 치료에서 저용량 복합제에 대한 임상적 수요(Needs) 존재.
  • ARB 계열 오리지널 신약이 존재하나, 현재 시장은 복합제 처방에 대해 매우 호의적인 상황임.

Day 8 실습 기록 (2026-03-25)

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1. The AI Revolution in Drug Development (Nature 논문 토론)

시간: 17:00 ~ 18:00

Nature에 게재된 "The AI Revolution in Drug Development" 논문을 바탕으로, AI 기술이 신약 개발 및 임상 시험에 미치는 영향에 대해 최수인 교수님과 질의응답 및 토론을 진행함.

출판 편향(Publication Bias)과 데이터 비대칭성

• 현황: 임상 시험의 실패 데이터는 공개되지 않고 각 제약회사가 독점하고 있어 출판 편향이 발생함.
• 대응 전략: 이를 해결하기 위해 최근에는 데이터 확보 차원에서 의도적으로 실패 가능성이 있는 시험을 설계하고 수행하는 사례도 나타나고 있음.

Transformer 모델과 의료 예측의 신영역

• 환자 예후 예측: 내원 기간 및 횟수 등의 데이터만을 활용하여 환자의 예후나 장래 질환을 예측하는 모델이 새로운 의료 AI 영역으로 부상하고 있음.
• 모델의 강점: Transformer 모델은 본래 데이터의 선후 관계를 예측하도록 설계되어 있어, 이러한 시계열적 예측 작업에 최적화된 특성을 보임.

AGI(인공일반지능)로의 도약과 다중 모달리티

• 현재의 한계: 현재의 Transformer 모델은 주로 문자 정보 처리에 집중되어 있어 시각이나 청각 정보를 통합 해석하는 데는 어려움이 있음.
• 발전 방향: 문자 정보를 넘어 다양한 감각 데이터를 결합하고, 이를 물리적 실체인 Physical AI와 융합할 때 AGI에 도달할 가능성이 높을 것으로 전망됨.

AI 블랙박스(Blackbox)의 한계 극복과 증명

• 결과 중심의 접근: AI의 추론 과정은 여전히 블랙박스 영역이지만, 임상 현장에서는 과정보다 결과를 통한 증명이 점차 중요해지고 있음.
• 전향적 연구의 중요성: 모델의 내부 작동 원리를 분석하는 것보다, 실제 모델을 구축하고 전향적 연구(Trial)를 통해 유효성을 입증하는 실증적 접근이 강조됨.

디지털 트윈(Digital Twins)의 기술 수준

• 근거 수준 평가: 현재 의료 분야 내 디지털 트윈 기술의 근거 수준은 AI 모델 전체 범주에서 '중하~중' 정도로 평가됨.
• 향후 과제: 이는 아직 기술적 완성도를 높이기 위한 추가적인 발전과 검증 과정이 더 필요함을 의미함.

Day 9 실습 및 워크숍 기록 (2026-03-26)

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1. [워크숍] Basic Pharmacokinetics & Sampling Strategy

시간: 14:00 ~ 17:30

IV Bolus 및 Infusion 데이터 해석과 정확한 구획 모델 식별을 위한 전략적 샘플링 방안을 학습함.

구획 모델의 시각적 식별 (1- vs 2-Compartment)

• Linear Scale: 모든 곡선이 휘어져 보여 모델 구분이 어려우나, 데이터의 전반적인 흐름을 파악하기에 용이함.
• Log Scale (Semi-log): 지수 함수적 감소를 직선화하여 모델을 명확히 식별함.
  • 1-Compartment: 단일 소실상으로 인해 처음부터 끝까지 하나의 직선으로 나타남.
  • 2-Compartment: 초기 급경사인 분포상($\alpha$-phase)과 후기 완경사인 소실상($\beta$-phase)이 구분되는 변곡점이 발생함.

투여 경로 및 방식에 따른 PK 특성

• IV Bolus vs. IV Infusion:
  • $T_{max}$: Bolus는 이론상 0이며, Infusion은 주입이 종료되는 시점에 도달함.
  • $C_{max}$: 주입 시간이 길어질수록 주입 중 소실(Elimination)과 분포(Distribution)가 동시에 일어나 최고 농도가 낮아짐. 특히 2-구획 모델은 분포 속도가 빠를수록 주입 시간에 따른 $C_{max}$ 감소 폭이 더 크게 나타남.
• 고유 속성의 보존: 선형 약동학 가정 시, 투여 속도를 변경해도 약물 고유의 **제거 반감기($t_{1/2}$)**와 **클리어런스($CL$)**는 변하지 않으며 로그 그래프의 말기 기울기는 평행을 유지함.

전략적 샘플링 디자인의 중요성

In vivo 실험에서 정보 손실을 막기 위해 정확한 시점에서의 채혈이 필수적임.

• 주요 오류 사례:
  • 초기 데이터 부재: 투여 후 초기 1~4시간 데이터가 없으면 2-구획 모델을 1-구획으로 오판할 위험이 큼.
  • 희소 샘플링 (Sparse Sampling): 데이터 포인트가 부족하면 파라미터 추정값이 왜곡되어 모델 식별이 불가능해짐.
  • AUC 왜곡: $C_{max}$ 구간을 놓치면 전체 노출량($AUC_{last}$)이 과소평가되어 $CL$ 계산 오류로 이어짐.

최적 샘플링 전략 (Proposed Solution)

• 초기 밀집 채혈: 분포상의 변화를 포착하기 위해 투여 직후(5분, 15분, 30분, 1시간 등) 촘촘하게 샘플링함.
• 변곡점 및 소실상 확보: 분포에서 소실로 넘어가는 전이 구간을 포함하여, 약물 반감기의 3~5배 시간까지 관측하여 말기 소실상을 정확히 정의함.

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2. 주요 약동학 파라미터 요약

• $C_0$ (초기 농도): 투여 직후의 농도 ($Dose / V_c$)
• $V_d$ (분포용적): 약물이 체내에 퍼진 가상의 부피
• $CL$ (클리어런스): 단위 시간당 약물이 제거되는 혈장 부피 ($\frac{Dose}{AUC}$)
• $t_{1/2}$ (반감기): 혈중 농도가 절반으로 줄어드는 시간 ($\frac{0.693}{k_e}$)

Day 10 실습 및 강연 기록 (2026-03-27)

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1. [강연] 계량약리학을 활용한 자궁내막증 치료제 Merigolix 개발 전략

시간: 16:30 ~ 17:30 (강주은 박사님)

HPG Axis QSP 모델과 계량약리학(Pharmacometrics) 원리를 적용하여 자궁내막증 신약인 Merigolix의 용량을 최적화하는 과정을 학습함.

계량약리학(Pharmacometrics)의 정의와 필요성

• 정의: 수학적 및 통계적 모델을 통해 약동학(PK)과 약력학(PD) 사이의 관계를 정량화하는 학문임.
• 필요성: 환자 간 변이 파악, 최적 용량 설정, 신약 개발 효율화 및 규제 기관의 의사결정 근거 마련을 위해 필수적임.
• 주요 도구: NONMEM, QSP modeling, PBPK modeling, AI/ML 기술 등이 활용됨.

집단 약동학(popPK) 및 혼합효과 모델

• Mixed effects model: 데이터의 전체적인 변동성을 고정 효과(Fixed effects)와 개별 환자 간의 랜덤 효과(Random effects)로 분해하여 설명함.
• 장점: 개별 환자의 PK 파라미터를 집단 수준에서 동시에 추정할 수 있으며, 데이터가 충분하지 않은 희소 데이터(Sparse data) 상황에서도 유용하게 사용됨.

자궁내막증 치료 전략 및 모델링 단계

• 현재 치료의 한계: GnRH agonist 단독 투여 시 골밀도 감소 부작용으로 인해 6개월 투여 제한이 있음. 이를 보완하기 위해 소량의 에스트로겐/프로게스테론을 보충하는 Add-back therapy가 병행됨.
• 모델링 과정:
  • Stage 1: popPK 모델 구축 및 적합도(Goodness of fit) 확인.
  • Stage 2: 노출-반응(E-R) PK/PD 모델(Emax, Sigmoid Emax 모델 등)을 구축하여 혈중 약물 농도와 에스트라디올(E2) 억제 효과 간의 관계 분석.

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Day 11 실습 및 강의 기록 (2026-03-30)

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1. 임상시험 안전성 사고 사례 분석: BIA 10-2474 사건

시간: 10:00 ~ 11:30 (임동석 교수님)

내인성 카나비노이드 시스템을 타겟으로 한 FAAH 억제제(BIA 10-2474)의 임상 1상 사고 사례를 통해 신약 개발의 위험 관리와 윤리적 책임에 대해 학습함.

BIA 10-2474의 작용 기전

• 타겟: Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) 효소를 억제하여 내인성 카나비노이드의 활성을 높이는 기전임.
• 문제점: 약물이 FAAH에 결합한 후 파편(Fragment)이 떨어져 나가며 **비가역적 결합(Irreversible binding)**을 형성함. 이로 인해 혈장 농도는 감소하더라도 약효(효소 억제)는 효소의 대사 회전 속도(Turnover rate)에 의해서만 회복됨.

임상시험 설계 및 운영상의 문제점

• 용량 설정: 인간 대상 시작 용량은 NOAEL의 약 1/400 수준(0.25mg)으로 안전하게 시작된 듯 보였으나, 실제 인간에서의 반응은 전임상 모델보다 훨씬 강력했음.
• 모니터링 부재:
  • 매 코호트마다 약력학(PD) 데이터(FAAH 억제율)를 측정했음에도 불구하고, 이미 5mg에서 100% 억제가 나타났음을 간과하고 과량 투여를 계속함.
  • 데이터 안전성 모니터링 위원회(DSMB)의 개입이 부족했음.
• 속도 위주 운영: 코호트 간 간격이 지나치게 짧아(일부 구간 8일) 충분한 데이터 분석 없이 다음 단계로 급격히 이행함. 이는 임상시험 수탁기관(CRO)의 운영 효율성(회전율) 우선주의에 따른 문제로 지적됨.

주요 교훈 및 결론

• 종간 차이: 비임상 데이터만으로는 인간에서의 유효 및 독성 농도를 완벽히 예측할 수 없음을 시사함.
• 타겟 특이성: 타겟 특이성이 낮은 물질을 임상 단계까지 진행할 때의 위험성을 확인하였으며, 특히 비가역적 결합을 하는 저분자 화합물은 더욱 정밀한 모니터링이 필요함.

Day 12 강의 및 실습 기록 (2026-03-31)

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1. [강의] PK/PD Data Wrangling: 서론 및 환경 설정

강사: 한성필 교수님
일시: 2026-03-31

학습 목표 (5대 역량)

1. 임상시험 데이터 구조 이해 및 정리
2. R을 사용한 PK 파라미터(AUC, Cmax, t1/2 등) 산출
3. 농도-시간 곡선 시각화 및 해석
4. 비구획분석(NCA) 직접 수행
5. 기본 PK 모델링 원리 및 시뮬레이션 이해

재현 가능한 연구(Reproducible Research)와 R의 장점

• R + Quarto: 코드와 결과가 하나의 문서에 통합되어 누구나 동일한 코드로 동일한 결과를 재현 가능함.
• 엑셀 대비 장점: 완전한 재현성 보장, 데이터 정확성(유전자명 오류 등 방지), 무제한 대용량 처리, 비선형 회귀(NCA, 혼합효과 모형) 가능, 출판 수준의 시각화(ggplot2).

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2. ADME 기초 약리학 및 피부과 핵심 약물 분석

소분자 화합물과 단클론항체(mAb)의 약동학적 특성 차이를 중점적으로 다룸.

ADME 요약

• 흡수(Absorption): * 경구(PO): 초회 통과 효과 발생. (예: Tofacitinib은 빠른 흡수, Cyclosporine은 변이 큼)
  • 피하주사(SC): 거대 분자(mAb)는 림프계를 통해 서서히 흡수되어 Tmax가 수일 소요됨. (예: Adalimumab, Dupilumab)
• 분포(Distribution): * 소분자: 조직에 광범위하게 분포 가능 (Vd가 큼).
  • 단클론항체: 거대 분자로 모세혈관 통과가 어려워 혈관 내 위주로 분포 (Vd 약 3-6L).
• 대사(Metabolism): * 소분자: 주로 간의 CYP450 효소(특히 CYP3A4)를 통해 대사됨. 약물 상호작용에 주의 필요.
  • 단클론항체: CYP와 무관하게 표적 항원 결합(TMDD) 및 세포 내 분해를 통해 대사됨. FcRn 재활용을 통해 긴 반감기 유지.
• 배설(Excretion): * 신장 배설(Methotrexate), 담즙 배설(Cyclosporine), 단백질 분해(mAb) 등 약물별 경로 상이.

피부과 핵심 6대 약물 프로파일

• Methotrexate (MTX): 전통 전신 치료제, 비선형 PK, 주로 신배설.
• Cyclosporine (CsA): 칼시뉴린 억제제, 큰 개인차(F 20-50%), CYP3A4 대사.
• Apremilast (APR): PDE4 억제제, 선형 PK, 양호한 흡수율.
• Tofacitinib (TOF): JAK 억제제, 빠른 흡수, CYP3A4 대사.
• Adalimumab (ADA): Anti-TNF-a mAb, 긴 반감기(~14일), 격주 투여 가능.
• Dupilumab (DUP): Anti-IL-4Ra mAb, 긴 반감기(~26일), 체중에 따른 PK 변동.

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3. R 환경 설정 및 패키지

실무 분석을 위한 소프트웨어 설치 및 핵심 패키지 리스트를 정리함.

• 설치 단계: R -> RStudio -> Quarto -> Git -> Claude Code
• 주요 패키지:
  • 자료 처리: tidyverse (dplyr, tidyr, readr)
  • 시각화: ggplot2, patchwork
  • NCA 분석: NonCompart, PKNCA
  • PK 모델링: mrgsolve, nlmixr2
  • 보고서: Quarto, knitr

Day 13 실습 및 세미나 기록 (2026-04-01)

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1. [세미나] Claude Code 및 OpenClaw를 활용한 워크플로우 혁신

시간: 오후 (최수인 교수님)

Claude Code와 OpenClaw를 실제 업무 워크플로우에 통합하여 생산성을 극대화하는 방안과 실시간 앱 개발 시연을 참관함.

AI 에이전트 기반의 업무 자동화

• 활용 범위: 일정 관리, 메일 자동 응답, 논문 작성 보조, 데이터 분석 등 반복적이고 복잡한 업무 전반에 Claude Code를 도입하여 효율성을 높임.
• OpenClaw 활용: AI 모델이 로컬 환경 및 외부 도구와 상호작용하며 능동적으로 업무를 수행하는 에이전트 기반 워크플로우를 실습함.

초고속 애플리케이션 개발 및 디버깅

• 신속한 프로토타이핑: 누구나 아이디어만 있으면 앱을 만들 수 있는 시대임을 강조하며, 구글 캘린더와 연동되어 일정을 표시하는 캘린더 앱을 단 30분 만에 구축함.
• 자연어 디버깅: 개발 과정에서 발생하는 오류들을 복잡한 코드 수정 대신 Claude Code에게 자연어로 설명하여 실시간으로 문제를 해결하고 코드를 최적화함.

시사점

• AI 도구가 단순한 챗봇을 넘어 코딩과 업무 실행을 직접 담당하는 '코워커(Co-worker)'로 진화했음을 확인하였으며, 이를 통해 전문 개발 지식이 부족하더라도 고도화된 도구를 제작할 수 있는 가능성을 확인한 세미나였음.

Day 14 실습 기록 (2026-04-02)

Pharmacology Workshop: 신약 개발 전략 및 선도물질 최적화(Lead Optimization)

1. 신약 개발의 시작: 미충족 의료 수요(Unmet Medical Need) 분석

신약 개발의 타깃 결정은 과학적 타당성, 시장성, 그리고 환자의 미충족 수요가 교차하는 지점에서 이루어짐.

• 효능(Efficacy): 기존 약물의 내성(Resistance) 극복 및 질병 수정 치료제(Disease-modifying) 개발.
• 안전성(Safety): 표적 외 독성(Off-target toxicity) 최소화 및 장기 복용 안전성 확보.
• 편의성(Convenience): 투여 경로 변경(IV → SC/Oral) 및 투여 주기 연장(Long-acting).

2. 개발 전략 비교: Best-in-Class(BIC) vs. 개량신약(IMD)

기존 약물을 바탕으로 하되, 지향점과 우선순위에서 차이가 있음.

항목	Best-in-Class (BIC)	개량신약 (IMD)
핵심 목표	동일 기전 내 최고 효능/안전성 (우월성)	임상적 유용성 및 환자 편의성 개선
물질 특성	신규 물질 (NCE/NBE)	기존 성분의 제형/염/복합화 변형
우선순위	Head-to-Head 임상 승리, 바이오마커	복약 순응도 극대화, PK/PD 재설계
비고	QSP 모델링을 통한 구조 최적화 필수	특허 회피 및 빠른 시장 진입 전략

3. First-in-Class(FIC) 신약 개발 Backbone 및 프로세스

신규 기전 신약 개발은 'Hit'에서 'GMP'까지 단계별 필터링 과정을 거침.

[Main Workflow]

1. Hit (유효물질): HTS(High-Throughput Screening)를 통한 타깃 결합 물질 발굴.
2. Lead (선도물질): Cell-based Assay를 통해 생물학적 활성을 가진 물질 선별.
3. Lead Optimization (최적화): 물질의 약물성(Druggability)을 다듬는 핵심 단계.
4. PCC (전임상 후보물질): In vivo 효능 및 독성 검증 후 임상 진입 물질 확정.
5. Formulation & GMP: 제형 설계 및 임상용 의약품의 표준 제조 공정 확립.

4. Lead Optimization 단계의 상세 분석

선도물질을 약(Medicine)으로 만들기 위한 필수 최적화 항목.

• SAR (Structure-Activity Relationship): 분자 구조 변형을 통한 Potency 및 선택성(Selectivity) 극대화.
• ADMET 최적화: * In vitro 대사 안정성(Microsome) 및 투과도 테스트.
  • 조기 독성 스크리닝 (hERG Assay를 통한 심장 독성, Ames Test를 통한 유전 독성).
• PK/PD 모델링 연계: 동물 데이터를 기반으로 인간에서의 유효 용량(FIH Dose) 예측 및 QSP 시뮬레이션 활용.

5. 단계별 주요 시험 및 순서 요약

• 초기: HTS → Binding Assay → Cell Assay (In vitro)
• 중기: SAR Study → ADME/Tox Screening → Physicochemical Stability
• 후기: In vivo Efficacy (Disease model) → PK/PD Modeling → DRF(Dose Range Finding) → CMC/GMP

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Note: Lead Optimization 단계에서의 실패는 전임상/임상 단계의 막대한 손실로 이어지므로, 초기 단계에서 AI 및 QSP 모델을 활용한 예측력 강화가 최신 트렌드임.

Day 15 실습 및 세미나 기록 (2026-04-03)

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[Seminar] AI 기반 오가노이드 플랫폼을 통한 임상 결과 예측 및 실패 리스크 최소화 전략

• Date: 2026-04-03 (Fri) 11:00
• Topic: AI-based Organoid Platforms for Predicting Clinical Outcomes and Minimizing Failure Risks

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1. 개요: 신약 개발의 패러다임 시프트

• 현황: 전통적인 동물 실험 모델은 종간 차이(Species Difference)로 인해 임상 시험(Human Clinical Trials) 결과를 완벽하게 예측하지 못하는 한계가 있음.
• 해결책: iPSC(유도만능줄기세포) 유래 인간 세포와 3D 생체 모사 시스템(Organ-on-a-Chip/EHT)을 결합하여 인체 반응을 선제적으로 예측.

2. 핵심 기술 및 플랫폼

1) EHT (Engineered Heart Tissues) & Cardiac Safety

• iPSC-derived Cardiomyocytes: 인간 유래 세포를 3차원 조직 형태로 배양하여 심장의 물리적 수축력과 전기적 특성을 재현.
• Stingray Pacing: 외부 전기 자극을 통해 심박수(BPM)를 일정하게 제어하는 기술. 실험 조건의 표준화를 통해 약물에 의한 부정맥 유발 가능성을 정밀하게 테스트.
• Voltage Imaging: 전압 감응형 형광 분석을 통해 심장 조직 전체의 활동 전위(Action Potential)를 시각화. 기존 Patch-clamp 대비 높은 처리량(High-throughput)으로 QT 간격 연장 등 심독성 리스크 검출.

2) EMT (Engineered Muscle Tissues) & 근손실 연구

• Mantarray Platform: 3D 골격근 조직의 수축력을 자석 센서로 실시간 측정.
• Application: 근감소증(Sarcopenia) 및 악액질(Cachexia) 모델링. 단순히 근육의 부피가 아닌 '수축 기능(Contractility)'의 회복 여부를 정량화하여 AI 플랫폼으로 분석.

3. 주요 사례 연구 (Case Studies)

1) 보툴리눔 톡신(Botox) 실험 대체

• 기존: 생쥐를 이용한 LD50(반치사량) 테스트가 필수적이었으나 윤리적 문제와 정확도 한계 존재.
• 혁신: 인간 유래 신경-근육 접합부 모델을 활용한 Cell-based Assay로 대체. 동물 희생 없이 인간에게 작용하는 역가를 더 정확하게 예측 가능.

2) iPSC 기반 심근세포 독성 평가

• 임상 1상 진입 전, 인간 심근세포 모델에서 치명적인 부정맥 신호를 사전 감지하여 임상 실패 리스크를 최소화함.

4. QSP 및 임상 설계에의 시사점

• Data-driven Insight: EHT/EMT 플랫폼에서 추출된 고해상도 기능 데이터(수축력, 활동 전위 파형 등)는 QSP(계량약리학) 모델의 정밀한 파라미터로 활용됨.
• Translation: In Vitro 데이터를 In Silico 모델과 연계하여, 실제 임상 시험에서의 적정 용량(Dosing) 및 환자군 선정(Patient Selection)의 근거로 활용 가능.

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Day 19 & 20 실습 및 견학 기록 (2026-04-07 ~ 04-08)

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1. [실습] TDM 원리 및 임상시험 약리학 (2026-04-07)

시간: 14:00 ~ 17:00
주요 내용: CAR-T 세포 치료제의 특성, 항암제 임상 설계 및 약물 재창출 사례 분석

CAR-T 세포 치료제와 Cellular Kinetics

• 세포 치료제의 특성: CAR-T는 'Living cell'로서 일반적인 약물과 체내 분포가 다르며, 체내 증식 과정을 '확장(Expansion)'이라는 용어로 표현함.
• 임상 사례: 국내 기업 티카로스의 임상 1상 결과, 환자 10명에게서 양호한 치료 반응을 확인하였으며 qPCR로 측정된 transgene 수를 바이오마커로 활용함.

항암제 임상시험 및 데이터 해석

• Dose Finding 전략: 신라젠 BAL 0891 1상 시험처럼 암 환자 대상 용량 테스팅 시, 코호트별 독성 반응(DLT) 발생 여부 확인이 핵심임.
• 데이터 분석 주의사항:
  • 투여 이력이 있는 경우 정량하한(LLOQ) 미만 데이터를 단순 0으로 처리하지 않도록 주의가 필요함.
  • 주입 종료 시점(EOI) 이후 농도가 비정상적으로 상승하는 경우, 용혈(Hemolytic) 가능성 등 실험적 변수를 고려해야 함.

약물 재창출(Drug Repurposing) - PF1801(Froniglutide)

• 전략: 당뇨 치료제로 개발되다 중단된 후보물질을 특발성 염증성 근병증(IIM) 치료제로 적응증 변경.
• 강점: 이미 임상 1상을 통해 안전성 데이터가 확보되어 있어 신규 물질 대비 빠르게 후기 임상 진입이 가능함.

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2. [견학] 에임스바이오사이언스 (AIMS BioScience) (2026-04-08)

시간: 10:00 ~ 12:00
주요 내용: 계량약리학 기반 신약 개발 컨설팅 실무 및 국내 제약 산업 현황

주요 업무 및 서비스 영역

• 계량약리학(Pharmacometrics) 특화: 전체 프로젝트의 약 절반이 FIH(최초 인체 투여) 용량 예측 및 임상 단계의 Modeling & Simulation(M&S)으로 구성됨.
• 개발 전주기 지원: 제제 확보 및 생산(CMC), 비임상/임상 개발 전략 수립, 전문 문서 작성 및 IND 제출 등 규제 전략 실무를 수행함.

국내 제약 산업의 과제

• 한계점: 글로벌 시장 대비 낮은 연구개발(R&D) 인력 비중, 정부 보조금 부족, 기술 인력 간의 교류 미비 등이 국내 제약 산업의 주요 과제로 논의됨.

Day 21 실습 및 강의 기록 (2026-04-09)

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1. [강의] 데이터는 거짓말하지 않는다: 흡수(Absorption)의 이해

강사: 한승훈 교수님
주요 내용: 혈관외 투여(Extravascular) 후 약물의 흡수 양상 분석 및 데이터 해석의 함정

흡수의 3대 결정 파라미터

그래프의 형태 변화를 결정하는 세 가지 핵심 요소는 다음과 같음.

• 속도 (Rate, $k_a$): 약물이 얼마나 빨리 흡수되는가를 결정함. $k_a$의 변화는 $C_{max}$와 $T_{max}$에 민감한 영향을 미침.
• 정도 (Extent, $F$): 생체이용률($F$)로서 얼마나 많이 흡수되는가를 결정하며, 전체 노출량($AUC$)의 높낮이를 좌우함.
• 지연 시간 (Lag-time, $t_{lag}$): 흡수가 시작되는 시점을 결정함. 곡선의 형태는 일정하나 시간축을 따라 평행 이동하는 양상을 보임.

용량 비례성(Dose Proportionality)과 선형성

용량 증량(5, 10, 20 mg)에 따른 데이터 변동 패턴을 분석함.

• 이상적인 선형성: 모든 파라미터가 용량에 비례하여 증가하며, $T_{max}$가 일정하게 유지됨.
• 속도 제한(Rate-limited): 고용량에서 용출 속도가 포화되어 $T_{max}$가 지연되는 현상이 발생함.
• 정도 제한(Extent-limited): 용해도 한계 등으로 인해 $F$가 감소하여 $AUC$가 기대치보다 적게 증가함.

비정형 흡수와 투여 경로의 추론

1차 흡수 모델로 설명하기 어려운 복잡한 사례들을 다룸.

• 0차 흡수 (Zero-order): 일정 시간 동안 일정한 속도로 약물이 유입되는 경우.
• 이중 피크 (Double Peak): 장간 순환(Enterohepatic circulation)이나 위 배출(Gastric emptying)의 불연속성으로 인해 정점이 두 개로 나타나는 현상.
• 경로 추론의 중요성: 4시간 동안의 정맥 주입(Infusion) 데이터가 경구 투여 양상과 유사할 수 있으므로, 정확한 해석을 위해 투여 경로 정보 확인은 필수적임.

비구획 분석(NCA)의 함정과 한계

수치 계산에만 의존할 때 발생할 수 있는 주요 오류를 학습함.

• Flip-flop Kinetics: 흡수 속도가 제거 속도보다 느릴 때($k_a < k_e$), 말기 기울기가 제거가 아닌 흡수 속도를 반영하게 되는 현상을 주의해야 함.
• $T_{max}$의 휘발성: 이중 피크 사례에서 피크의 상대적 높이가 미세하게 변해도 $T_{max}$ 값이 완전히 다른 구간으로 점프하여 통계적 유의성을 왜곡할 수 있음.

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💡 핵심 결론

소프트웨어가 산출하는 수치($C_{max}, T_{max}, \lambda_z$)를 맹신하기 전, 반드시 Linear 및 Log scale 그래프의 형태를 육안으로 먼저 확인하여 데이터의 실체를 파악하는 것이 가장 중요함.

[shanmdphd]

아주 좋습니다. 개별 주제 2개에 대해서도 틈틈히 조사하면 좋겠습니다. https://www.youtube.com/watch?v=z8UPAVTh2aE 깃헙 프로필도 업뎃해주세요.

[shanmdphd]

밀린 노트 잘 채워주세요. 파이팅